¿Podría definirse la enfermedad de Alzheimer (EA) con mayor precisión como diabetes tipo 3? La idea de que la alteración del metabolismo de la glucosa en el sistema nervioso central (SNC) podría ser la causa de la EA se ha consolidado en la última década. Etiquetar la EA como diabetes tipo 3 no sólo reflejaría un nuevo conocimiento de la fisiopatología, sino que también abriría la posibilidad de nuevas estrategias de tratamiento.
Ya existe un vínculo bien establecido entre la EA y la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos inducidos por la diabetes provocan daño oxidativo e inflamación, lo que resulta en daño proteico y muerte neuronal en el SNC, lo que en última instancia contribuye a la EA. Además, podría existir un vínculo genético común que predisponga a algunos pacientes a desarrollar tanto diabetes tipo 2 como EA.
Según un artículo de 2024 en Aging Research Reviews, se pensaba que el cerebro era un tejido que no era sensible a la insulina y se creía que el vínculo entre la diabetes tipo 2 y la EA se debe a un daño vascular, inflamatorio o metabólico en el cerebro que se produce como resultado de un metabolismo sistémico alterado de la glucosa. Sin embargo, como señala el artículo, la opinión actual es que el cerebro es, de hecho, un órgano sensible a la insulina, un concepto respaldado por la presencia de receptores en neuronas y células gliales, como GLUT-4 e IGF-1, que participan en la captación y el metabolismo de la glucosa en el cerebro. Los autores también señalan la importancia de la insulina para «funciones significativas en la formación de circuitos neuronales, la plasticidad sináptica, la arborización dendrítica, la expresión de neurotransmisores, la supervivencia neuronal, la transducción de señales y la función de la memoria». Los defensores de la teoría de la diabetes tipo 3 afirman que los diferentes efectos de la insulina en el cerebro, combinados con alteraciones en el metabolismo de la glucosa en el SNC, probablemente desencadenan otros cambios que observamos en la EA: acumulación de proteínas tau y beta amiloide, atrofia del hipocampo y comunicación neuronal desordenada.
Existe evidencia de una relación entre los genes que controlan la glucólisis en el cerebro y la enfermedad de Alzheimer. Se descubrieron que varios de los genes que regulan la glucólisis presentaban una expresión negativa, en correlación con el deterioro cognitivo y la gravedad de la acumulación de tau. Además, el dedo de zinc tipo OVO 2, que reprime la transcripción de genes relacionados con la glucólisis, se regulaba positivamente en la enfermedad de Alzheimer y también se correlacionaba con una mayor acumulación de tau y una baja actividad de los genes de la glucólisis en el cerebro. También hay datos que muestran niveles más bajos de AD en personas que toman medicamentos para la diabetes.
Una revisión reciente publicada en Cells describió cómo la metformina podría proteger contra enfermedades neurodegenerativas, como la EA. Los autores sugieren que el fármaco proporciona neuroprotección mediante mecanismos que van más allá del control de la glucosa, como la reducción de la neuroinflamación, la inhibición de la activación microglial, la lucha contra el estrés oxidativo y el fortalecimiento de la barrera hematoencefálica.
Según un estudio poblacional publicado en el Journal of Alzheimer's Disease este año, los pacientes diagnosticados con diabetes que tomaron semaglutida (un agonista del receptor GLP-1) tuvieron un riesgo significativamente menor de EA en comparación con los pacientes que tomaron otros medicamentos para la diabetes, incluidos metformina e insulina. Sin embargo, estos estudios no examinaron si la EA estaba asociada con un metabolismo alterado de la glucosa en el cerebro o si esta enfermedad neurodegenerativa es una comorbilidad o una consecuencia de la diabetes tipo 2. Tampoco sabemos si sería seguro usar medicamentos para la diabetes en personas con riesgo de EA que no tienen diabetes.
Según la evidencia existente, aún no estamos del todo preparados para la transición de la EA a la diabetes tipo 3. Muchos pacientes con EA nunca han sido diagnosticados con diabetes, incluso en etapas avanzadas de la enfermedad neurodegenerativa. El valor del concepto de diabetes tipo 3 reside en que abre nuevas vías de investigación y tratamiento. Hasta la fecha, las estrategias de tratamiento para la EA se han centrado en la neuroprotección y la reducción de la acumulación de proteína tau, beta amiloide. Sin embargo, aún no han tenido éxito.
Una pregunta clave es si la EA, una enfermedad común que se diagnostica en pacientes según los síntomas clínicos, tiene una única etiología que podría explicar los cambios en el cerebro. Algunas teorías han propuesto una etiología multifactorial, que podría incluir el estrés emocional, factores nutricionales, mala salud general o la genética como desencadenante. Si la desregulación de la glucosa es un desencadenante, esto podría permitirnos un diagnóstico más temprano y, en última instancia, prevenir o retrasar la neurodegeneración.
MÁS INFORMACIÓN:
In Alzheimer Research, Glucose Metabolism Moves to Center Stage
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2758712
True or false? Alzheimer’s disease is type 3 diabetes: Evidences from bench to bedside
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163724002010?via%3Dihub